Metal Gear Solid 2: Substance is een vernieuwde en herziene editie van de originele Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty, waarin Solid Snake de gestolen Metal Gear Ray moet terughalen van een groep terroristen die zijn kracht willen gebruiken voor ondenkbare redenen.
Naast de originele spionageshooter is er een verzameling van 200 virtual reality (VR)-missies. Missies variëren van het doden van bepaalde doelen en het gebruiken van bepaalde wapens, tot het bekijken van de wereld van Solid Snake vanuit verschillende perspectieven en stijlen, met first-person target modes en een variatiemodus met gekke personages van verschillende vormen en maten.
Ook inbegrepen zijn verschillende alternatieve missies, variërend van de protagonist die rondsluipt en foto’s maakt van doelen tot het opruimen van bommen, totale vernietiging en meer.