Guitar Hero: Aerosmith wordt gezien als een uitbreiding van Guitar Hero III en is de eerste titel in de serie die zich voornamelijk richt op één band. Het gameplay-concept is vergelijkbaar met de game waarop het is gebaseerd. Ongeveer 60% van de opgenomen tracks zijn van Aerosmith, terwijl de anderen de band hebben beïnvloed of voor de band hebben geopend (Run-D.M.C., The Kings, Lenny Kravitz, …). Vier nummers werden opnieuw opgenomen door de band rechtstreeks voor de game en ze traden ook op als motion capture-acteurs voor hun 3D-modellen. De meerderheid van de tracks bestaat uit masteropnames.
Het prominente spelsegment is de carrière modus waarin spelers door de geschiedenis van de band gaan, van begin jaren zeventig tot 2001. Tijden van interne problemen worden niet aangestipt. Spelers beginnen aanvankelijk als Joe Perry, maar kunnen later ook de andere bandleden Brad Whitford en Tom Hamilton ontgrendelen. De carrière is verdeeld in zes niveaus met vijf tracks, elk gebaseerd op een periode in de geschiedenis van de band. Er zijn ook toegiften wanneer een tier is voltooid, en twee openingsacts die spelen als een andere band. Na elke tier wordt bonusmateriaal getoond, zoals trivia of videosequenties en interviews.
Nummers worden geleidelijk ontgrendeld en worden beschikbaar in de andere modi, identiek aan Guitar Hero III (Quickplay, Cooperative, Competitive + Battle-modi). Alleen de coöperatieve carrière modus ontbreekt. De menu’s zijn opnieuw ontworpen en er zijn nieuwe locaties, gebaseerd op historische optredens. Er zijn in totaal 41 nummers, waarvan er 31 kunnen worden ontgrendeld in de carrière modus en nog eens 10 in de kluis.