The Amazing Spider-Man is een tie-in van de gelijknamige film. Het verhaal is een direct vervolg op de film en gaat over een experiment dat mislukt: Oscorp onderzoekt een cross-species mutatievirus; hetzelfde dat ervoor zorgde dat Lizard verscheen. Dit virus bereikt Manhattan en Spider-Man moet de geïnfecteerde mensen helpen en een remedie vinden.
Deze versie keert terug naar het openwereldconcept dat in de vorige paar delen werd verlaten. Spider-Man slingert door Manhattan, hoewel het webschieten automatisch wordt uitgevoerd door op een knop te drukken, op weg naar het volgende plotpunt. Dat zijn lineaire levels waarin Spider-Man locaties bezoekt zoals riolen of laboratoria en het grootste deel van zijn tijd doorbrengt met het vechten tegen vijanden, inclusief de nieuwe robotvijanden. Het vechtsysteem doet denken aan het free-flow-systeem dat werd gebruikt in de Batman: Arkham-serie: Spidey beweegt snel tussen vijanden en beukt ze; wanneer zijn spider-sense afgaat, moet de speler de ontwijkknop gebruiken voordat hij wordt geraakt. Dankzij Spider-Man’s speciale vaardigheden kan hij over het plafond lopen en gevechtssequenties ontwijken of zijn web gebruiken voor een stealth takedown. Het is ook mogelijk om snel terug te trekken naar het plafond als de held aan de verliezende kant van de strijd staat. Naast gevechten bevatten de levels manoeuvres, een paar open-de-deur-puzzels en eindbaasgevechten.
Natuurlijk zijn er verschillende afleidingen in de openwereldsequenties, waarvan de belangrijkste zijmissies zijn. In die sequenties moet Spidey kleinere taken oplossen, zoals het verkennen van Oscorp-labs, het doorstaan van acrobatische uitdagingen, het fotograferen van dingen of het brengen van geïnfecteerde mensen naar een kliniek. Dit alles levert ervaringspunten op die kunnen worden gebruikt om Spider-Man’s vaardigheden te verbeteren. De verzamelobjecten in deze game zijn stripboekpagina’s die iconische Spider-Man-uitgaven ontgrendelen. In de openwereld kan de speler Spidey’s web rush-vaardigheid activeren door een van de aangewezen punten op de kaart te kiezen: dan neemt de game de controle over en zwaait automatisch naar het punt.