George of the Jungle is gebaseerd op de gelijknamige tekenfilm van Cartoon Network. In het spel speel je als George, de koning van de jungle. Daarmee is hij ook de beschermer van de jungle van Mbebwe, een wilde speeltuin vol met grappige wezens en gevaarlijke slechteriken. George leeft in deze jungle met een aap die Ape heet, zijn vrienden Ursula en Magnolia, zijn trouwe hond Shep (die eigenlijk een olifant is) en Tookie Tookie Bird.
Zwaai, ren, spring en klim je een weg door de jungle, waarin George zijn avonturen beleefd en zich helemaal thuis voelt. Hij en zijn vrienden strijden tegen vijandige apenstammen, wrede krokodillen, tiki-krijgers en vele andere vijanden.