Killing Floor 2 is een first-person horde shooter en het vervolg op Killing Floor. Je kunt het solo spelen, coöperatief met maximaal zes spelers of competitief multiplayer met maximaal twaalf spelers. Terwijl de originele Killing Floor zich voornamelijk afspeelde in het Verenigd Koninkrijk, speelt Killing Floor 2 zich af in Frankrijk en in meerdere Europese landen. Net als in de eerste game gebruiken spelers een veelvoud aan verdiende wapens en vaardigheden om steeds moeilijkere golven genetisch gemodificeerde monsters, bekend als Zeds, te verslaan.
Zeds komen in verschillende vormen en maten, variërend van de spinachtige Crawler tot de enorme, verpletterende Fleshpound. Killing Zeds leveren de speler Dosh (in-game valuta) op die slechts één speelsessie blijven bestaan. Dosh kan worden gebruikt om pantsers, melee-wapens, pistolen, shotguns, automatische geweren, vlammenwerpers en andere wapens te kopen waarmee de speler en zijn of haar team kunnen overleven. Kills leveren de speler ook ervaringspunten op voor verschillende Perk skill trees. Perks kunnen spelers speciale vaardigheden geven, zoals buffs voor schade, herlaadsnelheid en munitiecapaciteit. Sommige laten de gebruiker zelfs gecamoufleerde vijanden zien.