Pokémon Yellow vormt samen met Pokémon Blue en Pokémon Red de eerste generatie Pokémon-games. Je bestuurt een aantal fictieve dieren die bekend staan als Pokémon en moet door het land reizen met je huidige Pokémon om er meer te verslaan en te vangen.
Er zijn 151 Pokémon die in verschillende typen vallen, zoals vuur, water en gras, die een ingewikkelde steen-papier-schaar-relatie hebben. Je komt een reeks steden tegen, waarvan elk een gym bevat waar je moet vechten met andere Pokémon-trainers. Elke gym is gespecialiseerd in een ander type Pokémon. Nadat je elke gym hebt verslagen, krijg je een nieuwe vaardigheid waarmee je naar nieuwe gebieden kunt reizen.
Het doel van het spel is om alle acht gymleiders te verslaan, of uiteindelijk om alle soorten Pokémon te vangen. Sommige van hen zijn niet echt te vangen in Yellow, dus je moet de Game Boy-linkfunctie gebruiken om te ruilen met vrienden met behulp van Red en Blue om je verzameling compleet te maken.
Pokémon Yellow verschilt van de andere games van de eerste generatie omdat het is gebaseerd op de Pokémon-animeserie. Het hoofdpersonage lijkt op Ash en hij begint het spel met Pikachu, in plaats van een Pokémon te kiezen zoals in alle andere spellen in de serie. De karaktergraphics in het hele spel zijn gebaseerd op ontwerpen uit de serie en het bevat Jesse, James en hun Meowth, wat de andere spellen niet hebben.